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科学新发现:“暗物质”亮相CRISPR系统以外

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2020年10月,根据CRISPR-Cas-9系统创建的基因组编写技术性得到了“2020年度诺贝尔物理学奖”。事实上,这一颠覆性生物科技始于专家对微生物中一种独特的免疫力系统(即CRISPR-Cas系统)的科学研究。CRISPR-Cas系统是在原核微生物(古菌和病菌)中普遍存有的抗病毒治疗(噬菌体)免疫力系统。寄主菌根据将侵入病毒感染的特殊DNA序列插进到其CRISPR构造中,可产生对该病毒感染的永久“记忆力”。这种记忆效应编码序列(称之为spacer)可基因表达生产加工转化成crRNA、具体指导CRISPR-Cas系统效用物(如Cas-9或Cascade一氧化氮合酶)非特异鉴别和激光切割再度侵入的病毒感染,完成对此类病毒感染的适应性免疫。CRISPR-Cas系统丰富多彩多种多样的作用成分和核苷酸靶向治疗体制,为人们出示了至今最高效率的基因组编写技术性(如CRISPR-Cas9系统)和基因无损检测技术(如CRISPR-Cas13a系统),因而近十余年来一直是生物科学研究的最前沿。
    CRISPR-Cas系统在微生物基因组里可靠性保持是其抗病毒治疗作用完成的重要基本。一方面,CRISPR-Cas系统具备自身免疫力的风险性,并很有可能阻拦有利外源性基因的获得,因而可对靶细胞导致合适度成本(fitnesscost)而很有可能在演变全过程中经常遗失。另一方面,微生物寄主与其说病毒感染的“太空竞赛”中,CRISPR-Cas系统也会变成病毒感染反击(Anti-CRISPR)的总体目标而缺失作用。应对多种的演变工作压力和适应能力挑戰,CRISPR-Cas系统为什么能在微生物中普遍存有(存有于约90%的古菌和40%病菌中)并充分发挥其作用?在微生物寄主基因组里是不是存有一类维护CRISPR-Cas作用但迄今并未被揭露的“暗能量”?它是生物学家长期性关心而又无法深刻认识的前沿科学难题。
    4月30日,国际性顶级期刊Science以文章方式(ResearchArticle)线上发布了精英团队的全新科研成果“Toxin-antitoxinRNApairssafeguardCRISPR-Cassystems”(LiM.etal.,Science372,eabe5601,DOI:10.1126/science.abe5601)。她们初次在大自然遍布最普遍的I型CRISPR-Cas基因簇內部发觉了一类独特的RNA“暗能量”:一类从来没有的对其偶联反应的CRISPR-Cas系统具保卫作用的一对RNA的毒素-抗毒素(CreTA)系统。因为CRISPR-Cas系统可运用RNA抗毒素CreA操纵RNA毒素CreT的表述,使寄主菌没法遗失其CRISPR-Cas系统(对其“成瘾”)。由于一旦CRISPR-Cas成分被毁坏,便会诱发CreT毒素的表述,进而抑止甚或杀掉该寄主菌,进而维护了CRISPR-Cas系统在体细胞人群中的平稳存有。这一“上瘾”体制的发觉为了解CRISPR-Cas系统的可靠性保持和丰富性遍布出示了全新升级角度,另外通篇还揭露了一大类前所不明、作用多种多样的小RNA(曾被称作基因组里的“暗能量”-NatRevMicrobiol12(2014):647),开拓了一个全新升级的研究领域。
科学新发现:“暗物质”亮相CRISPR系统以外(图1)
    首次发现受Cascade蛋白质操纵的小RNA毒素
    该精英团队最先根据敲减cas6和cas8基因间区的311bp编码序列得到TA菌种,随后根据该菌种取得成功得到了Cascade各单基因缺少菌种。然后,她们运用带上这一段311bp基因间区的质粒(pTA)转换各基因突变株,发觉在Cascade基因缺少(cas5-8)或其单基因缺少(TAcas5/6/7/8)的菌种中,pTA均主要表现出体细胞毒性(转换高效率减少约4个量级),而在Cascade基因详细表述的TA菌种中,pTA的体细胞毒性则被彻底抑止。以上系列产品试验说明,311bp的基因间区造成了某类不明毒素,取名为Cascade抑制型毒素(Cascade-repressedToxin),即CreT。
    分析了小分子水RNA毒素CreT与众不同的抗菌体制
    对CreTRNA的细致编码序列和构造分析表明,其5'端具备强力的汉语翻译数据信号SD(Shine-Dalgarno)编码序列和AUG起止登陆密码,紧接着之后的是2个精氨酸稀缺密码子AGA,接着是终止密码子UGA和一个茎环构造。系列产品基因突变试验说明,以上重要编码序列和构造全是CreT毒性所必不可少。根据此,该精英团队推论了一个全新升级的分子结构控制回路,即CreTRNA依靠强力的汉语翻译起始信号精准定位在核糖体上,随后根据2个串连的稀缺密码子AGA进一步被劫持胞内稀缺的精氨酸tRNAUCU,进而抑止了胞内其他关键蛋白质的汉语翻译生成和细胞生长。根据这一猜测,她们根据过表达tRNAUCU取得成功消除了CreT的体细胞毒性,确认了这一全新升级的毒性体制,即CreT是根据其RNA被劫持胞内稀缺的精氨酸tRNA充分发挥毒性,并非汉语翻译造成含二精氨酸的小肽充分发挥,因而CreT是一类小RNA毒素。

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